Anticuerpos biespecficos, el penltimo cartucho en el arsenal oncolgico

En la estrategia de la inmunoterapia contra el cncer emergen nuevos frmacos como posibles opciones cuando otros recursos se agotan. Es el caso de los anticuerpos biespecficos, molculas que ‘llevan de la mano’ la clula inmune, el linfocito T, hasta la clula tumoral para destruirla

El penltimo cartucho contra el cncer tiene la forma de la penltima letra del alfabeto. Hace dcadas, la ingeniera gentica permiti desarrollar en el laboratorio un tipo de frmacos que se inspiraban en los anticuerpos de nuestro sistema inmune. Estas molculas , que ya nos resultan familiares tras aos de pandemia, son unas protenas en forma de ‘Y’ que flotan por nuestro organismo en busca de su destino (el antgeno), ya sea en la superficie de una bacteria, en el receptor en un virus o en una clula tumoral. La ciencia consigui reproducirlos artificialmente (los llamados anticuerpos monoclonales) y dirigirlos a una diana que tuviera un inters teraputico. De esta forma, surgi todo un abanico de tratamientos frente al cncer y ante diversas enfermedades autoinmunes. Recientemente, el desarrollo biotecnolgico ha perfeccionado esas molculas y ha conseguido hacer un nuevo tipo de anticuerpos que puede reconocer y unirse a dos dianas a la vez, ya sea en la misma clula o en dos diferentes. Son los denominados anticuerpos biespecficos o bifuncionales. Entre sus ventajas, destaca que pueden llevar de la mano una clula del sistema inmunitario, como es el linfocito T, hasta una clula tumoral y de esta forma, acabar con ella.

Los anticuerpos biespecficos se encuentran sobre todo en el contexto del ensayo clnico, pero cada vez hay ms datos que indican que pueden ser tiles en determinados tipos de cncer, cuando ya se han agotado otras opciones disponibles. Es lo que ocurre con ciertos cnceres de la sangre o hematolgicos. As, en determinadas clases de leucemia (para la que hay uno aprobado), linfoma o en mieloma mltiple se ven ya resultados positivos en estudios clnicos donde los pacientes han recibido sin xito otros tratamientos, incluidas las clulas CAR-T. Esta otra estrategia de la inmunoterapia consiste en extraer clulas inmunes (linfocitos T) del propio paciente para, una vez rearmadas contra las clulas tumorales, infundirlas en el enfermo con el objeto de que acten intensamente frente al cncer. Todo ese proceso de recogida de las clulas del paciente, modificacin en un laboratorio y administracin que implica la terapia CAR-T puede necesitar varias semanas. Paula Rodrguez, especialista en Hematologa y Hemoterapia y coordinadora mdica de la Unidad Central de Ensayos Clnicos de la Clnica Universidad de Navarra (CUN), ha participado en uno de los ensayos con anticuerpos biespecficos para mieloma mltiple cuyos resultados se presentaron en la ltima reunin de la Sociedad Americana de Hematologa. «Los anticuerpos biespecficos son una nueva alternativa teraputica que tiene un mecanismo de accin similar a la terapia CAR-T, en el sentido en que redirige el linfocito T contra la clula tumoral», indica la hematloga de la CUN. «La ventaja principal es que no requiere ningn proceso de produccin, lo que hace que sea una terapia que est disponible inmediatamente y se pueda emplear en pacientes que no pueden esperar a la terapia CAR T. Los resultados demuestran que el tratamiento es una nueva alternativa eficaz y segura en pacientes que han agotado los tratamientos disponibles. Hay varios estudios randomizados o aleatorizados en marcha buscando confirmar esos resultados en otras poblaciones de pacientes con enfermedad menos avanzada».

El estudio multicntrico internacional en fase I en el que ha participado esta hematloga analizaba a un anticuerpo biespecfico que promueve la accin de los linfocitos T para que destruya a las clulas del mieloma. La especialista de la CUN apunta que el frmaco que se administr en pacientes que haban recibido diversos tratamientos previos, era «capaz de inducir una tasa de respuestas globales elevadas, con respuestas profundas, incluyendo respuestas completas y con enfermedad mnima residual negativa»; esto ltimo sugiere que no hay indicio de clulas cancerosas despus del tratamiento. Los investigadores esperan ahora tener nuevos datos con ms tiempo de seguimiento y en ms pacientes para confirmar esta buena impresin.

La hematloga Gloria Iacoboni, del Hospital Universitario Vall d’Hebron, en Barcelona, tambin ha participado en un estudio con otro anticuerpo biespecfico, esta vez para linfoma B difuso de clulas grande (LBDCG), un tipo de linfoma agresivo, en pacientes que no responden o en los que la enfermedad vuelve a aparecer tras varios intentos con diversos tratamientos. Aqu el anticuerpo biespecfico consigui que ms de un tercio de los pacientes del estudio clnico registraran respuesta completa. «El 73% del grupo que lo recibi contaba con un ao de seguimiento al menos, estaban ya sin tratamiento activo y la recada parece infrecuente en los que alcanzaron remisin completa». Adems, en casos en los que la enfermedad segua activa, el ensayo permiti «que se retrataran con el mismo anticuerpo biespecfico y consiguieron entonces una remisin completa. An falta seguimiento, la mediana es de 12,6 meses, pero los datos obtenidos son bastante positivos», comenta la hematloga sobre la investigacin, donde tambin se observ que los efectos secundarios resultaban, en general, bien tolerados. «El ms frecuente fue el sndrome de liberacin de citocinas [que ocurre como reaccin a la fuerte activacin del sistema inmunitario, y se manifiesta con fiebre, entre otros sntomas]. En la mayora de casos se produjo en un grado bajo». Para mitigar los posibles efectos secundarios, como la mencionada tormenta de citocinas, se puede recurrir a una dosis de escalada o ascendente con la que se intenta habituar el organismo de los enfermos al frmaco. Al llegar a la dosis plena, el tratamiento consista en 12 ciclos (se administra cada 21 das). «Normalmente, el paciente ingresa para recibir la primera dosis y si todo va bien, las siguientes dosis del tratamiento se administran de forma ambulatoria». Gloria Iacoboni aade que «uno de los grandes interrogantes al comparar a los anticuerpos biespecficos -que an no estn aprobados- con la terapia CAR-T es si las respuestas sern igualmente duraderas. Con las clulas CAR-T tenemos ya datos incluso de cinco aos de seguimiento en algunas de ellas, con respuestas duraderas en el 30-40% de los pacientes tratados. La experiencia nos dice que cuando los linfomas agresivos no recaen en los primeros dos a cinco aos es raro que lo hagan ms adelante. Con los anticuerpos biespecficos, de momento, hay poco seguimiento; esto es lo que se est investigando», afirma.

En el estudio donde particip, otro multicntrico internacional cuyos resultados se presentaron tambin en la ltima reunin de la ASH, un 35% de los pacientes incluidos haban recibido la terapia CAR-T: «No hubo diferencias significativas en cuanto a la tasa de remisiones completas con respecto a los pacientes que no fueron tratados con CAR-T», y apunta que en su centro los anticuerpos biespecficos constituyen una de las principales opciones de rescate en aquellos que tras recibir la terapia CAR-T siguen con la enfermedad. De hecho, esta especialista present en el encuentro de hematologa estadounidense los resultados de un estudio llevado a cabo con datos espaoles para determinar qu tratamientos podan funcionar mejor cuando la terapia CAR-T no obtena respuesta, y los anticuerpos biespecficos son uno de ellos. El trabajo fue seleccionado en virtud de su relevancia por la sociedad cientfica entre los ms destacados del congreso, hecho que, por cierto, es un buen ejemplo de la gran calidad de la ciencia espaola. Gloria Iacoboni reflexiona que «si los resultados que se estn obteniendo se mantienen en fases de ensayo ms avanzadas y culminan con una aprobacin, es de esperar que se sumen como otra opcin a la terapia CAR-T». El hecho de que la administracin de los biespecficos pueda ser inmediata -sin esperar a las semanas de preparacin requerida por las CAR-T- es una cualidad importante en pacientes que tienen el tiempo en su contra.

No obstante, «tambin hay que tener en cuenta que el uso de las CAR-T se va a adelantar», por lo que «no creo que un tratamiento acabe desbancando a otro. Lo positivo es contar con ms opciones para los pacientes y valorar cul es la mejor en cada uno de ellos».

Adems de estos anticuerpos biespecficos, conocidos en el argot cientfico por el acrnimo ingls BiTE (bifunctional T-cell engagers, o captador funcional de clula T), hay otro tipo que en lugar de dirigir uno de sus brazos al tumor y el otro al linfocito, actan sobre dos dianas en la misma clula tumoral; se explora en el tumor slido, como el de pulmn. Y todo apunta a que la investigacin an no ha dicho la ltima palabra sobre el lmite que estas molculas puedan alcanzar.